分析AlphaFold在药物发现中的潜力

研究发现，预测分子相互作用的计算机模型需要改进，然后才能帮助确定药物的作用机制。

在过去的几十年里，很少有新的抗生素被开发出来，主要是因为目前筛选潜在药物的方法过于昂贵和耗时。一个有前途的新策略是使用计算模型，这提供了一种可能更快、更便宜的方式来识别新药。

麻省理工学院的一项新研究揭示了一种这种计算方法的潜力和局限性。利用名为AlphaFold的人工智能程序生成的蛋白质结构，研究人员探索了现有模型是否可以准确预测细菌蛋白质和抗菌化合物之间的相互作用。如果是这样，研究人员可以使用这种类型的建模对针对以前未靶向蛋白质的新化合物进行大规模筛选。这将使抗生素的开发具有前所未有的作用机制成为可能，这是解决抗生素耐药性危机的一项关键任务。

然而，由麻省理工学院医学工程与科学研究所(IMES)和生物工程系的Termeer医学工程与科学教授James Collins领导的研究人员发现，这些现有模型在这方面表现不佳。事实上，他们的预测表现并不比偶然好多少。

“像AlphaFold这样的突破正在扩大计算机药物发现工作的可能性，但这些发展需要与建模的其他方面的额外进展相结合，这些方面是药物发现工作的一部分，”柯林斯说。“我们的研究谈到了药物发现计算平台的当前能力和当前局限性。

在他们的新研究中，研究人员能够通过应用机器学习技术来完善结果，从而提高这些类型的模型的性能，称为分子对接模拟。然而，研究人员说，为了充分利用AlphaFold提供的蛋白质结构，还需要更多的改进。

柯林斯是该研究的资深作者，今天发表在《分子系统生物学》杂志上。麻省理工学院博士后Felix Wong和Aarti Krishnan是该论文的主要作者。

分子相互作用

这项新研究是柯林斯实验室最近推出的抗生素-人工智能项目的一部分，该项目旨在利用人工智能来发现和设计新的抗生素。

由DeepMind和谷歌开发的人工智能软件AlphaFold已经准确地预测了蛋白质的氨基酸序列结构。这项技术引起了寻找新抗生素的研究人员的兴奋，他们希望他们可以使用AlphaFold结构来寻找与特定细菌蛋白结合的药物。

为了测试这种策略的可行性，柯林斯和他的学生决定研究大肠杆菌的296种必需蛋白质与218种抗菌化合物的相互作用，包括四环素等抗生素。

研究人员使用分子对接模拟分析了这些化合物如何与大肠杆菌蛋白相互作用，该模拟根据它们的形状和物理性质预测两个分子结合在一起的强度。

这种模拟已成功用于针对单个蛋白质靶标筛选大量化合物的研究中，以鉴定结合效果最佳的化合物。但在这种情况下，研究人员试图针对许多潜在靶标筛选许多化合物，结果证明预测的准确性要低得多。

通过将模型产生的预测与从实验室实验中获得的12种必需蛋白质的实际相互作用进行比较，研究人员发现该模型的假阳性率与真阳性率相似。这表明该模型无法始终如一地识别现有药物与其靶标之间的真正相互作用。

使用通常用于评估计算模型的测量方法(称为auROC)，研究人员还发现性能不佳。“利用这些标准的分子对接模拟，我们获得了大约0.5的auROC值，这基本上表明你并不比随机猜测做得更好，”柯林斯说。

研究人员在将这种建模方法与实验确定的蛋白质结构一起使用时发现了类似的结果，而不是AlphaFold预测的结构。

“AlphaFold似乎与实验确定的结构大致一样好，但如果我们要在药物发现中有效和广泛地利用AlphaFold，我们需要在分子对接模型方面做得更好，”柯林斯说。

更好的预测

模型性能不佳的一个可能原因是输入模型的蛋白质结构是静态的，而在生物系统中，蛋白质是灵活的，并且经常改变其配置。

为了提高建模方法的成功率，研究人员通过另外四个机器学习模型进行了预测。这些模型在描述蛋白质和其他分子如何相互作用的数据上进行训练，使它们能够将更多信息纳入预测中。

“机器学习模型不仅可以学习形状，还可以学习已知相互作用的化学和物理特性，然后利用这些信息重新评估对接预测，”Wong说。“我们发现，如果你使用这些额外的模型过滤交互，你可以得到更高的真阳性与假阳性比率。

然而，研究人员说，在这种类型的建模可用于成功识别新药之前，还需要进一步的改进。一种方法是在更多数据上训练模型，包括蛋白质的生物物理和生化特性及其不同的构象，以及这些特征如何影响它们与潜在药物化合物的结合。

这项研究既让我们了解我们离实现完全基于机器学习的药物开发范式还有多远，又提供了出色的实验和计算基准，以刺激、指导和指导这一未来愿景的进展，“以色列理工学院(以色列理工学院)生物学和计算机科学教授Roy Kishony说，他没有参与这项研究。

柯林斯说，随着进一步的进步，科学家们可能能够利用人工智能生成的蛋白质结构的力量来发现新的抗生素和药物来治疗包括癌症在内的各种疾病。“我们乐观地认为，随着建模方法的改进和计算能力的扩展，这些技术将在药物发现中变得越来越重要，”他说。“然而，要充分发挥计算机药物发现的潜力，我们还有很长的路要走。